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第十一章　常用药物的结构特征与作用

　　第一节　精神与中枢神经系统疾病用药

　　镇静与催眠药：苯二氮(艹卓)类与非苯二氮(艹卓)类

　　抗癫痫药物：巴比妥类与二苯并氮(艹卓)类

　　抗精神病药物：吩噻嗪类、其他三环类、其他类

　　抗抑郁药：NE重摄取抑制剂与5-HT重摄取抑制剂

　　镇痛药：天然生物碱类、哌啶类、氨基酮类、其他合成类

　　一、镇静与催眠药：苯二氮(艹卓)类和非苯二氮(艹卓)类

　　1.苯二氮(艹卓)类：基本结构含A、B、C三个环，如地西泮。

　　(1)A环和C环：引入吸电子取代基，活性增强。如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮和氟地西泮。

　　(2)B环：引入羟基可增加极性，易与葡萄糖醛酸结合排出体外，更加安全，如奥沙西泮。

　　(3)1，2位并上三唑环：代谢稳定性增加;且与受体的亲和力提高，活性显著增加。如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑。

　　2.非苯二氮(艹卓)类：唑吡坦(咪唑并吡啶结构);佐匹克隆(吡咯酮结构，右旋体为艾司佐匹克隆)。

　　二、抗癫痫药物：巴比妥类和二苯并氮(艹卓)类

　　1.巴比妥类：环丙二酰脲(巴比妥酸)。

　　巴比妥酸无治疗作用，5，5-二取代类化合物才有效。

　　戊巴比妥、司可巴比妥：中、短效型催眠药。

　　硫喷妥：2位碳上氧原子被硫取代，解离度增大，脂溶性增加。起效快，但持续时间短。

　　苯妥英钠：饱和代谢动力学。

　　磷苯妥英钠：苯妥英的磷酸酯类前药，肌肉注射吸收迅速。

　　2.二苯并氮(艹卓)类：卡马西平(最初治疗三叉神经痛)、奥卡西平(卡马西平的10-酮基衍生物)。

　　三、抗精神病药物：吩噻嗪类、其他三环类和其他结构类

　　1.吩噻嗪类：基本结构硫氮杂蒽母核。氯丙嗪，治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。患者服用氯丙嗪后，遇光会分解，故皮肤会产生红疹，称光毒化过敏反应。

　　结构改造：

　　抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能成正比。

　　2位乙酰基取代可降低毒性，如乙酰丙嗪作用弱，毒性低。

　　吩噻嗪母核氮原子以哌嗪侧链取代，如奋乃静、氟奋乃静。

　　氟奋乃静的作用时间只能维持一天，其长链脂肪酸酯类的前药庚氟奋乃静，可使药物作用时间延长。

　　2.其他三环类药物

　　吩噻嗪(硫氮杂蒽)环上N被C取代，得到噻吨(硫杂蒽)。

　　氯普噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨。

　　将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代，得到二苯并二氮(艹卓)类和二苯并硫氮(艹卓)类药物，代表药物氯氮平和氯噻平。

　　3.其他结构药物

　　利培酮和齐拉西酮：运用骈合原理设计的非经典抗精神病药。

　　四、抗抑郁药

　　2类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂和5-羟色胺重摄取抑制剂。

　　1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂

　　(1)二苯并氮(艹卓)类：丙米嗪、氯米帕明。

　　(2)二苯并庚二烯类：阿米替林及其活性代谢产物去甲替林。

　　(3)二苯并噁嗪类：多塞平。两个几何异构体：E型(trans-)和Z型(cis-)。85：15的E型和Z型异构体混合物。E型抑制去甲肾上腺素重摄取活性强;Z型抑制5-羟色胺重摄取活性强。

　　2.5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂：氟西汀及去甲氟西汀。

　　氟西汀口服吸收良好，生物利用度为100%。去甲氟西汀的半衰期很长，为330小时，药物蓄积及排泄缓慢。肝病和肾病患者需考虑氟西汀的用药安全问题。

　　舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。

　　文拉法辛：属5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂，小剂量主要抑制5-HT重摄取，大剂量对5-HT和NE重摄取均有抑制作用。

　　西酞普兰与艾司西酞普兰(西酞普兰的S-对映体)。

　　帕罗西汀：显示非线性药动学特征。

　　五、镇痛药：按来源分天然和合成镇痛药。

　　吗啡受体活性部位模型，主要结合点：①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区;③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

　　1.天然生物碱及其类似物

　　吗啡：具菲环结构，由5个环稠合而成。立体构象呈T型。有效构型左旋吗啡，具酸碱性。临床用盐酸盐。

　　可待因：吗啡3位羟基发生甲基化。镇痛活性弱，具镇咳作用。

　　二乙酰吗啡(海洛因)：吗啡3、6位羟基同时酯化。

　　烯丙吗啡和纳洛酮：吗啡N-甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代。

　　羟考酮：阿片受体纯激动剂。无剂量限制，镇痛作用无封顶效应，只受限于不能耐受的副作用。

　　控释片：治疗中、重度疼痛患者。双相吸收模式：速释相和缓释相。减少服药次数，患者顺应性好，有利疼痛控制。

　　药代特征：由CYP3A代谢成去甲羟考酮和由CYP2D6代谢成羟吗啡酮，代谢物主要经肾脏排泄。老年人的AUC大。女性血浆药物浓度比男性高。

　　2.哌啶类

　　哌替啶：4-苯基哌啶类镇痛药，酯键特殊性，非前药。可被血浆中的酯酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸。

　　芬太尼：4-苯氨基哌啶类镇痛药，亲脂性高，易通过血-脑屏障，起效快，作用强。作用时间短。

　　阿芬太尼(易透过血-脑屏障)、舒芬太尼(辅助麻醉药)、瑞芬太尼(非前体药物)。

　　3.氨基酮类(二苯基庚酮类或苯丙胺类)：美沙酮。

　　4.其他合成镇痛药：布桂嗪、曲马多(几无成瘾性)。

第二节　解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药

　　解热、镇痛、抗炎药：

　　对乙酰氨基酚、阿司匹林、贝诺酯

　　羧酸类非甾体抗炎药：吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬

　　非羧酸类非甾体抗炎药：昔康类与昔布类

　　抗痛风药：秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇、苯溴马隆

　　一、解热、镇痛药

　　水杨酸类解热镇痛药：乙酰水杨酸(阿司匹林)，含羧基呈弱酸性。酯键水解产生水杨酸。羧酸是必要药效团。环氧合酶(COX)不可逆抑制剂，抑制血小板凝聚和防止血栓形成。

　　乙酰苯胺类解热镇痛药：对乙酰氨基酚(扑热息痛)。具酰胺键，可水解产生对氨基酚(毒性大)，体内代谢成具肾毒性和肝毒性的乙酰亚胺醌。乙酰亚胺醌可耗竭谷胱甘肽，引起肝坏死。解毒用含有巯基结构药物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸。

　　贝诺酯：对乙酰氨基酚+阿司匹林，酯类前药。

　　二、非甾体抗炎药：羧酸类和非羧酸类

　　1.羧酸类抗炎药：芳基乙酸和芳基丙酸

　　(1)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸(茚类衍生物，前体药，体外无效，体内经肝代谢还原为有活性的甲硫基化合物)、双氯芬酸(作用很强，非甾体药物剂量最小)。

　　(2)芳基丙酸类

　　布洛芬：(S)-异构体活性比(R)-异构体强28倍，但以外消旋体上市，因布洛芬在体内会发生手性异构体转化，无效的(R)-异构体可转为有效的(S)-异构体。

　　萘丁美酮(萘普酮)：非酸性前体药物，本身无环氧合酶抑制活性，活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸。

　　2.非羧酸类抗炎药

　　含潜在酸性药效团、作用于环氧合酶-2的药物。

　　(1)昔康类：含1，2-苯并噻嗪结构，分子含烯醇构效团。吡罗昔康(炎痛昔康)、舒多昔康、美洛昔康。

　　(2)昔布类：选择性的COX-2抑制剂，二芳基杂环类。COX-2选择性抑制剂塞来昔布和罗非昔布：三环结构，体积大，呈现选择性。然而，该类药物增大心血管事件的风险。

　　注：两种环氧合酶：COX-1(结构酶，空间狭窄)、COX-2(诱导酶，空间宽阔)。

　　三、抗痛风药

　　秋水仙碱：天然产物，丽江山慈菇球茎中的生物碱。痛风急症使用。长期用药骨髓抑制，胃肠道反应是中毒前兆。

　　丙磺舒：无抗炎镇痛作用，用于慢性痛风的治疗。可与多种药物发生代谢相互作用影响药效(多数增效或增加浓度)。

　　别嘌醇：经肝脏代谢为有活性的代谢物别黄嘌呤。

　　非布索坦

　　苯溴马隆

　　第三节　呼吸系统疾病用药

　　镇咳药：可待因(有成瘾性)，右美沙芬;

　　祛痰药：溴己新、氨溴索(溴己新的2步代谢物)、乙酰半胱氨酸(对乙酰氨基酚解毒)、羧甲司坦;

　　平喘药：5类，各类的作用机制与代表药物。

　　一、镇咳药：分中枢和外周镇咳药。

　　中枢性镇咳药多为吗啡类似物，作用于阿片受体，具有成瘾性，属特殊管理药品。

　　代表药物可待因(镇咳作用强而迅速，类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。约有8%代谢成吗啡，产生成瘾性)和右美沙芬(具吗啡喃结构。主要用于治疗干咳。无镇痛作用。对映体左旋美沙芬无镇咳作用，却有镇痛作用)。

　　二、祛痰药

　　溴己新;

　　氨溴索：由溴己新代谢而来，分子在体内发生2步代谢：环己烷羟基化、N-去甲基化;

　　乙酰半胱氨酸：巯基化合物，作为谷胱甘肽的类似物，用于对乙酰氨基酚中毒的解毒;

　　羧甲司坦：黏痰调节剂，巯基非游离。

　　三、平喘药，共5类

　　1.β2受体激动剂：多具β-苯乙胺结构。沙丁胺醇、特布他林、班布特罗(特布他林的酯前药)、其他特罗类。

　　2.影响白三烯的平喘药：齐留通、色甘酸钠(肥大细胞稳定剂，含凯琳结构的苯并吡喃双色酮。肺吸收8%，口服0.5%，气雾剂)、曲尼司特(过敏介质阻滞剂)、其他司特类。

　　3.M胆碱受体拮抗剂：异丙托溴铵和噻托溴铵。含季铵药效团，可有效防止该类药物进入中枢神经系统。

　　4.糖皮质激素：丙酸倍氯米松(肺吸收，肝代谢，酶解活性降低，倍氯米松无活性)、丙酸氟替卡松和布地奈德。

　　5.磷酸二酯酶抑制剂：茶碱(有效浓度与中毒浓度接近，TDM)、氨茶碱(茶碱与乙二胺的复盐，增加水溶性，可注射)、其他茶碱类。

　　第四节　消化系统疾病用药

　　抗溃疡药：组胺H2受体阻断剂(替丁类)、质子泵抑制剂(拉唑类);

　　解痉药：莨菪生物碱(阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、丁溴东莨菪碱);

　　促胃肠动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮。

　　一、抗溃疡药：H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

　　1.组胺H2受体拮抗剂：两个药效团，碱性的芳环结构和平面的极性基团。雷尼替丁(呋喃环)、西咪替丁(咪唑、硫醚四原子链和末端取代胍。A型晶生物利用度及疗效最佳)、法莫替丁(胍基取代的噻唑环)、尼扎替丁(噻唑环)、罗沙替丁(前药罗沙替丁乙酸酯)。

　　2.质子泵抑制剂：吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环。奥美拉唑、埃索美拉唑(奥美拉唑(-)-(S)-异构体，钠盐注射，镁盐口服)、其他拉唑类。

　　二、解痉药

　　莨菪生物碱类解痉药，分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)与莨菪醇(托品醇)成的酯。

　　代表药物：阿托品(外消旋体)、东莨菪碱(含氧桥，脂溶性强，中枢作用最强)、山莨菪碱(山莨菪醇与托品酸结合的酯，天然品具左旋性称654 -1，合成品为外消旋体称654-2，含羟基，极性强，难透血-脑屏障，中枢作用很弱)、丁溴东莨菪碱(东莨菪碱季铵化产物，难进中枢，为外周抗胆碱药)、后马托品(作用快而弱，持续时间短)。

　　三、促胃肠动力药

　　多巴胺D2受体拮抗剂：甲氧氯普胺

　　外周性多巴胺D2受体拮抗剂：多潘立酮

　　通过乙酰胆碱起作用：伊托必利和莫沙必利

　　甲氧氯普胺：苯甲酰胺类似物，无局部麻醉和抗心律失常作用。系中枢和外周多巴胺D2受体拮抗剂，促动力和止吐，第一个用于临床的促动力药。中枢神经系统副作用(锥体外系症状)。

　　多潘立酮：外周性多巴胺D2受体拮抗剂，极性较大，不能透过血-脑屏障，故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用(锥体外系症状)。

第五节　循环系统疾病用药

　　抗心律失常药：钠通道阻滞剂(3类)、钾通道阻滞剂(胺碘酮)、β-肾上腺素受体拮抗剂(洛尔类);

　　抗心绞痛药：硝酸酯类、钙通道阻滞剂;

　　抗高血压药：血管紧张素转换酶抑制剂(普利类)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类);

　　调节血脂药：HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)和苯氧乙酸类(贝特类)。

　　一、抗心律失常药

　　1.钠通道阻滞剂

　　根据对钠离子通道阻滞程度的不同，钠通道阻滞剂分ⅠA(适度)、ⅠB(轻度)、ⅠC(重度)三类。

　　ⅠA类：适度阻滞。代表药物奎尼丁(金鸡纳树皮，抗疟药物奎宁的立体异构体)。

　　ⅠB类：轻度阻滞。代表药物美西律。以醚键代替利多卡因的酰胺键，更稳定。用药需测定尿pH值，血药浓度监测(TDM)。

　　ⅠC类：强大阻滞钠离子通道。代表药物普罗帕酮。

　　2.钾通道阻滞剂

　　胺碘酮：主要代谢物N-脱乙基胺碘酮，结构中含碘原子，进一步代谢较困难，易积蓄，长期用药导致心律失常。结构与甲状腺素类似，含碘，可影响甲状腺素代谢。

　　3.β受体拮抗剂

　　具较好抗心律失常作用，约占所有抗心律失常药物数目的一半。分芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。侧链上均含有带羟基的手性中心，是关键药效团。

　　普萘洛尔：S-异构体作用强，R-异构体作用弱。但临床仍应用外消旋体。肝代谢，肝损害患者慎用。

　　其他洛尔类：拉贝洛尔(R，R构型为地来洛尔)、地来洛尔(不产生体位性高血压，有肝脏毒性，撤市)。

　　二、抗心绞痛药

　　1.硝酸酯类

　　由醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯及其代谢产物单硝酸异山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性。

　　硝酸甘油：舌下片通过口腔黏膜迅速吸收，避免首过效应，1-2分钟起效。谷胱甘肽的消耗可导致对本品的快速耐受性。耐受性的发生可能与硝酸酯受体中的巯基被耗竭有关，给予硫化物还原剂(1，4-二巯基-3，3-丁二醇)能迅速反转耐受性。

　　2.钙通道阻滞剂

　　(1)1，4-二氢吡啶类：1，4-二氢吡啶环是必需药效团。遇光极不稳定，产生硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物。柚子汁可导致浓度升高。除尼索地平，所有二氢吡啶类药均经历肝首过效应。硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影响)、尼莫地平。

　　(2)芳烷基胺类：维拉帕米，含手性碳，右旋体作用强。现用外消旋体。代谢物主要为N-脱甲基化合物。

　　(3)苯硫氮(艹卓)类：地尔硫(艹卓)，2个手性碳，具4个立体异构体。临床仅用2S，3S-异构体。地尔硫(艹卓)首过效应强，生物利用度低，存在肝肠循环。

　　三、抗高血压药

　　1.血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂：含巯基、含二羧基和含磷酰基。最主要的副作用是干咳，斑丘疹和味觉障碍的高发生率与卡托普利的巯基有关。

　　卡托普利：含巯基ACE抑制剂的唯一代表，巯基为关键药效团，但会产生皮疹和味觉障碍。

　　赖诺普利、卡托普利是当前唯二使用的非前药ACE抑制剂。

　　依那普利、贝那普利、雷米普利：双羧基ACE抑制剂，前体药。

　　福辛普利：磷酰基的ACE抑制剂，前体药。

　　2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

　　含酸性基团(四氮唑环或羧基)的联苯结构。

　　氯沙坦：四氮唑结构，作用源自原药+代谢产物。

　　缬沙坦：不含咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。缬沙坦+氨氯地平，缬沙坦+氢氯噻嗪。

　　厄贝沙坦：缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物。

　　替米沙坦：半衰期最长(24小时)、分布体积最大。

　　坎地沙坦酯：与替米沙坦均为含苯并咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。前药，活性化合物为坎地沙坦。

　　四、调节血脂药

　　1.羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂：HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成限速酶，靶点。基本结构：3，5-二羟基羧酸药效团，5位羟基有时会和羧基形成内酯，须经水解后才起效，可视作前药。

　　他汀类药物的副作用：引起肌肉疼痛或横纹肌溶解，特别是西立伐他汀。

　　天然及半合成HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀(内酯，前体药)、辛伐他汀(前体药) 、普伐他汀。

　　全合成他汀类：氟伐他汀(第一个全合成)、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

　　2.苯氧乙酸类药物

　　主要降低三酰甘油。

　　氯贝丁酯：结构分芳基和脂肪酸两部分。结构中羧酸或体内水解成羧酸的部分是该类药物具活性的必要结构;

　　非诺贝特：体内迅速代谢成非诺贝特酸，起降脂作用;

　　吉非罗齐：非卤代的苯氧戊酸衍生物;

　　苯扎贝特。

　　第六节　内分泌系统疾病用药

　　甾体激素类药：肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素和雄性激素及蛋白同化激素。睾酮的改造方向。

　　降血糖药：胰岛素分泌促进剂(甲苯磺丁脲、格列和列奈类)、胰岛素增敏剂(双胍和列酮类)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(糖/醇);

　　调节骨代谢与形成药：双膦酸盐类和促钙吸收药。

　　一、甾体激素类

　　基本母核：孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。

　　1.肾上腺糖皮质激素

　　可的松和氢化可的松：天然存在。酯类前药，如醋酸氢化可的松，提高脂溶性，提高药效并延长作用时间。

　　泼尼松和氢化泼尼松：增加双键，增加与受体的亲和力，改变药动学性质，抗炎活性增大，但不增加钠潴留作用。

　　6α-和9α-位同时引入氟，可显著增加活性。单纯在9α-引入氟，抗炎活性和钠潴留副作用会同时增加，无实用价值。

　　地塞米松和倍他米松：目前临床应用最广泛的强效皮质激素。

　　2.雌激素

　　雌激素属雌甾烷，天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。 天然雌激素可被肠道微生物降解，口服几乎无效。

　　雌二醇结构改造的目的：延长作用时间和口服有效。

　　苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇：雌二醇3位和17β位羟基酯化，得到作用时间长的酯类前药。

　　炔雌醇：雌二醇的 17α位引入乙炔基，增大空间位阻，提高D环代谢稳定性，口服有效。

　　尼尔雌醇：可口服的长效雌激素。

　　3.孕激素

　　黄体酮是天然孕激素。口服后被肝脏迅速代谢失活，所以只能肌内注射油剂或使用栓剂。

　　6位引入双键、卤素或甲基及17位酯化，立体障碍可使代谢受阻，延长半衰期，得到可口服的醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等。

　　睾酮结构改造，引入17α-乙炔基，并去除19-CH3，得到炔诺酮，为可口服的孕激素。

　　炔诺酮18位延长一个甲基得到炔诺孕酮，活性增强，右旋体无效，左旋体具活性，称左炔诺孕酮。

　　4.雄性激素及蛋白同化激素

　　天然雄激素有睾酮和雄烯二酮，睾酮作用强。雄烯二酮活性远低于睾酮，但可转化为睾酮，系睾酮的体内贮存形式。

　　睾酮修饰目的：增加作用时间或可口服。

　　丙酸睾酮：睾酮的17-OH丙酸酯化，前药，作用时间延长。

　　甲睾酮：睾酮17α位引入甲基，增大位阻，可口服。

　　蛋白同化激素：雄性激素结构修饰的产物。

　　睾酮修饰目的：降低雄性激素作用，提高蛋白同化作用。如苯丙酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇。

　　二、降血糖药

　　4类：胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂。

　　1.胰岛素分泌促进剂

　　(1)磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，苯磺酰脲结构

　　甲苯磺丁脲(最早)、格列齐特、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲(高效、长效降糖)。

　　(2)非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，称“餐时血糖调节剂”。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

　　2.胰岛素增敏剂

　　双胍类及噻唑烷二酮类。

　　(1)双胍类胰岛素增敏剂

　　二甲双胍：强碱性、几乎全部以原形由尿排出。肾功能减退时引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

　　(2)噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

　　具噻唑烷二酮结构，罗格列酮和吡格列酮。

　　3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

　　单糖或多糖类似物，阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

　　三、调节骨代谢与形成药物

　　1.双膦酸盐类

　　焦磷酸盐类似物，临床多为单钠和二钠盐。

　　双膦酸盐口服吸收较差，食物会减少药物吸收。

　　药物不在体内代谢，以原形从尿液排出。

　　依替膦酸二钠：具双向作用，小剂量(每日5mg/kg)抑制骨吸收，大剂量(20mg/kg)抑制骨矿化和骨形成。

　　阿仑膦酸钠：氨基双膦酸盐，不良反应有消化道症状。

　　利塞膦酸钠：主要用于防治绝经后骨质疏松症。

　　2.促进钙吸收药物

　　维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先在肝脏转化为骨化二醇，再经肾脏代谢为骨化三醇，才具活性。

　　老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化。故老年人应使用骨化三醇。

　　注：骨化二醇和阿法骨化醇不同。

　　第七节　抗菌药物

　　抗生素类药：β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类和其他类)、氨基糖苷类(耳毒性)、大环内酯类(阿奇霉素)、四环素类(金四土，环素类);

　　合成抗菌药：喹诺酮类(沙星类)、磺胺类(磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄啶)、抗结核分枝杆菌类(异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和抗真菌类(咪唑类和三唑类)。

　　一、抗生素类抗菌药

　　β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类。

　　1.β-内酰胺类抗菌药物

　　分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环(发挥生物活性的必需基团)。分青霉素类(四氢噻唑环)、头孢菌素类(氢化噻嗪环)和单环β-内酰胺类。

　　(1)青霉素类：四元β-内酰胺环与四氢噻唑环骈合。

　　杂质蛋白及青霉噻唑高聚物是其过敏源。

　　青霉噻唑基是青霉素类药物的特有结构，交叉过敏反应。

　　青霉素：不耐酸、不能口服、抗菌谱窄、不耐酶;半合成：耐酸、可口服的青霉素、广谱青霉素、耐酶的青霉素。

　　非奈西林(耐酸且可口服)、苯唑西林(体积大，耐青霉素酶。对酸稳定，可口服)、氨苄西林(具抗革兰阴性菌活性，可口服的广谱抗生素，但生物利用度低)、阿莫西林(羟氨苄西林，引入羟基，提高口服生物利用度);哌拉西林和美洛西林具抗假单胞菌活性。

　　氨苄西林和阿莫西林水溶液若含磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。

　　(2)头孢菌素类：β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合。四元环并六元环稠环体系，分子内张力较小，稳定性高于青霉素。

　　第一代头孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶。包括可口服的头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢唑林(全身分布广，能透入胸水)。

　　第二代头孢菌素：对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌作用较第一代强，但抗革兰阳性菌的作用则较第一代低。包括头孢克洛(口服)、头孢呋辛(不口服)和头孢呋辛酯(可口服的前药)。

　　第三代头孢菌素：抗菌谱更广，对革兰阴性菌的活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。包括头孢哌酮(对铜绿假单胞菌的作用较强)、头孢曲松(非线性剂量依赖性药动学性质，可通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度)。

　　第四代头孢菌素：3位引入季铵基团，例如头孢匹罗和头孢吡肟。季铵基团含有正电荷，能迅速穿透细菌的细胞壁，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。对β-内酰胺酶稳定，穿透力强。

　　(3)其他类

　　氧青霉烷类：克拉维酸，“自杀性”酶抑制剂。克拉维酸可使阿莫西林增效130倍，使头孢菌素类增效2-8倍。

　　青霉烷砜类：舒巴坦、舒他西林(氨苄西林+舒巴坦(1：1)，以次甲基相连形成双酯结构的前体药物)、他唑巴坦(抑酶谱和活性强于克拉维酸和舒巴坦)。

　　碳青霉烯类：亚胺培南(常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用)、西司他丁(肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏)、美罗培南(对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂)。

　　单环β-内酰胺类：氨曲南。

　　2.氨基糖苷类抗菌药物

　　由氨基糖(单糖或双糖)与氨基醇形成的苷。有肾脏毒性和第八对脑神经损害，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。细菌产生钝化酶(磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶)，而易导致耐药性。

　　主要有链霉素、卡那霉素(三个组分A、B、C，A组分为主)、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素。

　　3.大环内酯类抗菌药物

　　由链霉菌产生的一类显弱碱性的抗生素，结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。

　　主要有红霉素(红色链丝菌产生，包括红霉素A、B和C，酯类前药如配制混悬剂供儿童用的红霉素碳酸乙酯、酸稳定并适于口服的依托红霉素、可使红霉素苦味消失的琥乙红霉素)、麦迪霉素、螺旋霉素、罗红霉素(肺组织浓度较高)、阿奇霉素(第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素)。

　　4.四环素类抗菌药物

　　由放线菌产生以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。天然四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素。四环素类药物脱水产物、差向异构体、内酯结构异构体的抗菌活性均减弱或消失。

　　四环素类药物能与金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物。四环素牙。

　　其他合成药物：多西环素、美他环素、米诺环素。

　　二、合成抗菌药

　　1.喹诺酮类抗菌药

　　特征结构：1，4-二氢-4-氧代喹啉(或氮杂喹啉)-3-羧酸。作用靶点：DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。

　　典型药物有诺氟沙星(第一个引入氟原子)，环丙沙星，左氧氟沙星(药用左旋体，活性高;水溶性好，毒副作用为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者)、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星、依诺沙星及司帕沙星。

　　2.磺胺类抗菌药物

　　基本结构：对氨基苯磺酰胺(必需结构)。

　　pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。

　　作用靶点是细菌的二氢叶酸合成酶(DHFAS)。

　　抗菌增效剂甲氧苄啶(TMP)是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂。磺胺类药物和甲氧苄啶共用，可协同抗菌。

　　磺胺甲噁唑(新诺明，磺胺甲基异噁唑，SMZ)。

　　SMZ与甲氧苄啶(TMP)按5：1的比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍。

　　磺胺嘧啶：可制成钠盐和银盐，磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染。

　　3.抗结核分枝杆菌药

　　异烟肼及其腙衍生物：乙酰肼是肝毒性的原因，可致肝坏死。

　　吡嗪酰胺：烟酰胺的生物电子等排体。

　　乙胺丁醇：药用右旋体。

　　4.抗真菌药：唑类药物，五元芳香杂环。

　　咪唑类(含2个氮)有噻康唑、益康唑、酮康唑(分子含乙酰哌嗪和缩酮结构，可口服的咪唑类抗真菌药物)。

　　咪唑基可能是引起这类药物易于被代谢的主要原因。

　　三氮唑类(含3个氮)有氟康唑、伏立康唑(系CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4的抑制剂，药物相互作用发生率高于氟康唑)和伊曲康唑。

第八节　抗病毒药

　　核苷类抗病毒药：核苷类(夫定类)、开环核苷类(洛韦类);

　　非核苷类抗病毒药：利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠、奥司他韦。

　　一、核苷类

　　1.核苷类抗病毒药物：基于代谢拮抗的原理设计。需在体内转变成三磷酸酯形式发挥作用(共有作用机制)。

　　包括嘧啶核苷类和嘌呤核苷类。齐多夫定(抗逆转录酶病毒药)、司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨。

　　2.开环核苷类抗病毒药物：阿昔洛韦(开环鸟苷类似物，链中止剂)、更昔洛韦(巨细胞病毒)、喷昔洛韦(更昔洛韦生物电子等排衍生物)、泛昔洛韦(二乙酯，喷昔洛韦前药)。

　　二、非核苷类

　　利巴韦林(广谱抗病毒药)、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠(疱疹病毒)、奥司他韦(流感病毒)。

　　第九节　抗肿瘤药

　　直接影响DNA结构和功能：氮芥、乙撑亚胺等4类;

　　干扰核酸生物合成：嘧啶、嘌呤和叶酸拮抗剂;

　　抑制蛋白质合成：长春碱和紫杉烷类;

　　调节体内激素平衡：雌激素调节剂和雄激素拮抗剂;

　　靶向抗肿瘤药：替尼类;

　　放疗与化疗的止吐药：司琼类。

　　一、直接影响DNA结构和功能的药物

　　烷化剂：能与生物大分子中含丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。

　　1.氮芥类：β-氯乙胺是关键药效基团。

　　美法仑：烷基化来自β-氯乙胺，载体为L-苯丙氨酸。

　　环磷酰胺：体外无效，体内活化成去甲氮芥发挥作用，前药。

　　异环磷酰胺：前药，须和尿路保护剂美司纳(巯乙磺酸钠)联用，以降低毒性。

　　2.乙撑亚胺类：塞替派(细胞周期非特异性药物，替哌的前药。可直接注射入膀胱，治疗膀胱癌的首选药。

　　3.金属配合物抗肿瘤药物

　　顺铂、卡铂、奥沙利铂(用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株，第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂)。

　　4.拓扑异构酶抑制剂

　　(1)作用于拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂：喜树碱(中国特有珙桐科植物喜树中分离的含五个稠和环的内酯生物碱)、羟基喜树碱、伊立替康(属7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的前药)、拓扑替康。

　　(2)作用于拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂：依托泊苷和替尼泊苷。替尼泊苷活性大于依托泊苷，但依托泊苷化疗指数较高。

　　依托泊苷为小细胞肺癌化疗首选药物。

　　替尼泊苷脂溶性高，可透过血-脑屏障，为脑瘤首选药物。

　　依托泊苷磷酸酯：4’位酚羟基上引入磷酸酯，前药，其水溶性得到增加。

　　二、干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药)

　　抑制肿瘤细胞生存和复制必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

　　临床常用嘧啶类、嘌呤类、叶酸类抗代谢药。

　　1.嘌呤拮抗剂：巯嘌呤、巯鸟嘌呤。

　　2.嘧啶类抗代谢药：尿嘧啶(治疗实体肿瘤首选的氟尿嘧啶、去氧氟尿苷)和胞嘧啶(阿糖胞苷、吉西他滨(体内代谢成有活性的二磷酸吉西他滨和三磷酸吉西他滨发挥作用)、卡培他滨(5-FU的前体药))。

　　3.叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤(二氢叶酸还原酶抑制剂，用亚叶酸钙解毒)、亚叶酸钙(叶酸在体内的活化形式，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性)和培美曲塞(多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤)。

　　三、抑制蛋白质合成与功能的药物(干扰有丝分裂药物)

　　长春碱类抗肿瘤药：主要有长春碱(夹竹桃科植物长春花提取的生物碱)、长春新碱(疗效超长春碱，且无交叉耐药性，对光敏感)、长春地辛(长春酰胺)、长春瑞滨。

　　紫杉烷类：紫杉醇(来自红豆杉树皮，二萜类化合物，治疗卵巢癌及乳腺癌的有效药物)和多西他赛。

　　四、调节体内激素平衡的药物

　　1.雌激素调节剂：雌激素调节药物和芳构酶抑制剂。

　　(1)雌激素调节药物

　　他莫昔芬(药用顺式异构体)、托瑞米芬。

　　(2)芳构酶抑制剂

　　氨鲁米特、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑。

　　2.雄激素拮抗剂

　　氟他胺：非甾体类抗雄激素药物，除具抗雄激素作用外，无任何激素样作用。

　　五、靶向抗肿瘤药

　　酪氨酸激酶抑制剂，替尼类。

　　六、放疗与化疗的止吐药

　　拮抗5-HT3受体，司琼类。