自体瓣膜感染性心内膜炎主要致病菌是链球菌（65%）和葡萄球菌（25%）。其中亚急性感染性心内膜炎主要由草绿色链球菌引起，而急性感染性心内膜炎主要由金黄色葡萄球菌引起，少数由肺炎链球菌、淋球菌、A族链球菌和流感嗜血杆菌等所致。而临床上亚急性者至少占据2/3的病例，因此可得总体上自体瓣膜感染性心内膜炎的主要致病菌是草绿色链球菌。