第四单元 出血性疾病

　　第一节　概述

　　一、定义

　　因止血功能缺陷而引起的以自发性出血及血管损伤后出血不止为特征的疾病称为出血性疾病。

　　二、发病机制分类

　　分为血管壁异常、血小板异常、凝血异常、抗凝及纤维蛋白溶解异常、复合性凝血机制异常几种类型。

　　1.血管壁功能异常

　　(1)遗传性出血性毛细血管扩张症、家族性单纯性紫癜。

　　(2)获得性感染、化学物质、药物、代谢因素(维生素C、维生素P缺乏等)、过敏性紫癜、单纯性紫癜等。

　　2.血小板异常

　　(1)血小板减少：①生成减少：再生障碍性贫血、白血病、感染，药物和其他原因抑制等;②破坏过多：特发性血小板减少性紫癜、药物和其他原因的免疫性血小板减少性紫癜;③消耗过多：血栓性血小板减少性紫癜、DIC;④血小板分布异常：如脾大等。

　　(2)血小板增多：①原发性：原发性血小板增多症;②继发性：某些血液病(如缺铁性贫血、急性失血或溶血)、脾切除术后、感染、肿瘤、创伤等。

　　(3)血小板功能缺陷：①遗传性：血小板无力症、巨大血小板综合征、原发性血小板病;

　　②继发性：继发于药物、尿毒症、肝病、异常球蛋白血症等。

　　3.凝血异常：①遗传性：血友病等;②获得性：严重肝病、尿毒症、维生素K缺乏及DIC所致的凝血因子被消耗;③循环中抗凝物质增多或纤溶亢进：因子Ⅷ抗体、因子Ⅸ抗体、肝素样抗凝物质、抗凝药物治疗、原发性纤溶及DIC所致的继发性纤溶。

　　三、诊断步骤

　　确定是否为出血性疾病范畴;大致区分为血管壁异常、血小板异常、凝血异常、抗凝及纤维蛋白溶解异常;判断是数量异常或功能缺陷;初步确定为先天性、遗传性还是获得性;如为先天性、遗传性，应进行基因或其他分子生物学检测。

　　1.病史和体格检查：病史中特别要注意发病年龄、出血诱因、出血部位、伴随症状及家族史等。在全面体格检查的基础上，注意出血部位及特点(表17-7)。对于各种脏器出血，必须排除局部病变的可能性。

　　表17-1 血管性、血小板性疾病与凝血性疾病的临床鉴别

	血管或血小板因素所致出血性疾病	凝血障碍所致出血性疾病
皮肤黏膜出血	多见（小、分散）	少见（大、片状）
内脏出血	较少	较多见
肌肉出血	少见	多见
关节腔出血	罕见	多见（血友病）
出血诱因	自发性较多	外伤较多
性别	女性较多	男性较多（血友病）
家庭史	少有	多有
疾病过程	病程较短，可反复发作	遗传性者常为终身性

　　2.实验室检查

　　(1)筛选试验：常用的有出血时间(Ivy法)、血小板计数、束臂试验、血块退缩试验、凝血时间(试管法)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)等。根据筛选试验结果，结合临床可将出血性疾病大致归为两类：出血时间延长、血小板数正常或减少，凝血象正常者，归类为血管壁功能异常和(或)血小板异常所致的出血性疾病;凝血时间、APTT、PT中一项或多项延长而其他结果正常者，归类为凝血异常所致的出血性疾病。

　　(2)特殊试验：①血管壁功能异常的特殊试验：毛细血管镜和内镜检查、病理学检查、vWF检测等;②血小板异常的特殊试验：血小板形态、血小板功能(黏附、聚集、释放等)、血小板膜糖蛋白、血小板相关抗体检测等;③凝血异常的特殊试验：凝血活酶生成试验及纠正试验、凝血酶原时间纠正试验、凝血酶时间甲苯胺蓝纠正试验、凝血因子含量及活性测定。

　　四、常用止血凝血障碍检查的临床意义

　　(一)筛选实验

　　1.血管异常：

　　出血时间(BT)：Duke法正常参考值1～3分，超过4分为异常;Ivy法：参考值2～7分为异常。

　　临床意义：BT延长见于：①血小板明显减少;②血小板功能异常;③血管性血友病;④血管壁异常，如遗传性出血性毛细血管扩张症;⑤药物影响，如服用阿司匹林(乙酰水杨酸)、双嘧达莫(潘生丁)等。此检查结果易受检查技术因素影响，目前临床上已基本不用。

　　2.血小板异常：血小板计数，血块回缩(收缩)试验，毛细血管脆性试验及BT。

　　血小板计数：正常参考值(100～300)×109/L。血小板<100×109/L为血小板减少;<50×109/L时，轻度损伤可有皮肤紫癜，手术后可出血;<20×109/L时，可有自发出血。血小板>400×109/L为血小板增多。

　　临床意义：血小板减少和增多的原因见发病机制分类。

　　血块回缩试验：血液凝固后1/2～1小时血块开始回缩，于24小时回缩完全。

　　临床意义：血块回缩不良见于：①血小板减少;②血小板功能异常;③凝血因子缺乏：如Ⅷ因子缺乏、纤维蛋白原和凝血酶原缺乏等;④纤溶亢进者，一度形成的血块又会重新溶解;⑤红细胞过多等也影响血块回缩。

　　3.凝血异常：凝血时间(CT)，部分激活的凝血活酶时间(APTT)或激活的凝血活酶时间(KPTT)，凝血酶原时间(PT)，凝血酶原消耗时间(PCT)，凝血酶时间(TT)。

　　激活的部分凝血活酶时间(APTT)：正常参考值30～45秒，与正常对照相差10秒以上为异常。

　　临床意义：APTT为内源性凝血系统的一项有价值的筛选试验。APTT缩短见于DIC早期、妊娠高血压综合征高凝状态。APTT延长见于：①因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ缺乏;②慢性肝病、维生素K缺乏、DIC、纤溶亢进等所致的多种凝血因子缺乏;③抗凝物质增多，因此它是肝素抗凝治疗中的一项重要监测指标。

　　凝血酶原时间(PT)：正常参考值为11～13秒，与正常对照相差3秒以上有临床意义;凝血酶原活动度(PA)的正常参考值为80%～120%;国际标准化比值(INR)为0.8～1.2。

　　临床意义：PT为外源性凝血系统的一项有价值的筛选试验。PT延长见于：①先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏和纤维蛋白原缺乏症;②慢性肝病、阻塞性黄疸、维生素K缺乏、纤溶亢进、DIC后期、抗凝药(如双香豆素)的应用等引起的上述凝血因子缺乏;③可用做双香豆素抗凝治疗的监测指标，INR达到2.0～3.0为宜。PT缩短见于：口服避孕药、血液高凝状态及血栓性疾病。

　　(二)确诊试验

　　1.血管异常：毛细血管镜，血vWF，内皮素-1及TM测定。

　　2.血小板异常：

　　(1)血小板减少：①生成减少：再生障碍性贫血、白血病、感染，药物和其他原因抑制等;②破坏过多：特发性血小板减少性紫癜、药物和其他原因的免疫性血小板减少性紫癜;③消耗过多：血栓性血小板减少性紫癜、DIC;④血小板分布异常：如脾大等。

　　(2)血小板增多：①原发性：原发性血小板增多症;②继发性：某些血液病(如缺铁性贫血、急性失血或溶血)、脾切除术后、感染、肿瘤、创伤等。

　　(3)血小板功能缺陷：①遗传性：血小板无力症、巨大血小板综合征、原发性血小板病;②继发性：继发于药物、尿毒症、肝病、异常球蛋白血症等。

　　3.凝血异常

　　(1)凝血第一阶段：因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅹ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅶ、Ⅴ及TF等抗原及活性测定，凝血活酶生成及纠正试验。

　　(2)凝血第二阶段：凝血酶原相关检查。

　　(3)凝血第三阶段：纤维蛋白原、异常纤维蛋白原、血(尿)纤维蛋白肽A(FPA)测定。

　　4.抗凝异常

　　(1)AT-Ⅲ抗原及活性或凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)。抗凝血酶(AT)：起主要作用的是AT-Ⅲ，主要功能是灭活FⅩa和凝血酶，其抗凝活性与肝素密切相关。

　　(2)PC及相关因子。蛋白C(PC)系统：包括PC、PS和TM，通过灭活FV、FⅧ达到抗凝作用。

　　(3)因子Ⅷ：C抗体。

　　(4)狼疮抗凝物或心磷脂类抗凝因子。

　　5.纤溶异常

　　(1)鱼精蛋白副凝(3P)试验。正常人应为阴性。

　　临床意义;这是检测可溶性纤维蛋白单体的试验，是诊断DIC筛选指标之一。3P试验阳性主要见于DIC，但应注意损伤性静脉穿刺、非DIC引起的腹腔内大出血或肌肉血肿等亦可以出现3P试验阳性;而DIC晚期FDP以小碎片为主，已无明显可溶性纤维蛋白单体，3P试验可出现阴性。

　　(2)血、尿FDP测定。

　　(3)D-二聚体(D-dimer)测定。正常参考值(胶乳试剂)<0.5mg/L。

　　临床意义：D-二聚体是交联纤维蛋白降解的特异性分子标志物，即只有在血栓形成后才会在血浆中增高。D-二聚体增高见于深静脉血栓形成、肺梗死、心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病。DIC患者的血浆D-二聚体显著增高。而原发性纤溶亢进患者正常，故D-二聚体检测是鉴别两者的重要指标。在临床上疑有血栓形成时，若D-二聚体<0.5mg，则血栓形成的可能性小，若临床上已有明确的血栓形成，而D-二聚体仍<0.5mg时，则应考虑患者可能有纤溶低下。溶栓治疗患者的D-二聚体可明显增高，当血栓完全溶解后，其含量可降至正常，故D-二聚体检测对溶栓治疗监测有重量意义。

　　(4)纤溶酶原。

　　(5)t-PA(组织型纤溶酶原活化剂)测定。

　　(三)特殊试验

　　对某些遗传性疾病及特殊少见的出血性疾病作的特殊检查，如蛋白质结构分析、氨基酸测序、基因分析及免疫病理学检查等。

　　【习题】

　　一期止血缺陷常用的筛检试验是

　　A.PT、APTT

　　B.BT、PLT计数

　　C.BT、PT

　　D.APTT、PLT计数

　　E.BT、CT

　　答案：B

　　【解析】一期止血筛查试验主要是筛查血小板以及血小板和血管内皮之间关系是否异常的试验。常用试验是出血时间测定(BT)和血小板计数(PTL)。

　　【习题】

　　出血时间延长通常见于下列哪种疾病

　　A.血友病甲

　　B.血友病乙

　　C.因子Ⅺ缺乏症

　　D.血小板减少性紫癜

　　E.过敏性紫癜

　　答案：D

　　【习题】

　　二期止血缺陷筛查试验是指

　　A.凝血因子缺陷引起的止血功能缺陷

　　B.血管壁和血小板异常引起的止血功能缺陷

　　C.血小板的数量和功能异常引起的止血功能缺陷

　　D.纤溶异常引起的止血功能缺陷

　　E.血管壁通透性和脆性增加引起的止血功能缺陷

　　答案：A

　　【习题】

　　二期止血缺陷筛查试验主要包括

　　A.PT、APTT

　　B.BT、CT

　　C.Fg、TT

　　D.TT、BT、CT

　　E.PLT计数、PT、APTT

　　答案：A

　　【解析】考查二期止血缺陷筛查试验临床应用。二期止血缺陷筛查试验主要包括PT(血浆凝血酶原时间测定)和APTT(活化部分凝血活酶时间测定)

　　【习题】

　　APTT和PT均延长多见于

　　A.内源性凝血因子缺陷

　　B.外源性凝血因子缺陷

　　C.共同途径凝血因子缺陷

　　D.两个凝血途径凝血因子均有缺陷

　　E.口服抗凝剂所致

　　答案：D

　　【解析】APTT和PT均延长说明参与内、外两个途径的凝血因子均有缺陷，也包括共同途径中的凝血因子。口服抗凝剂，例如华法令，主要抑制因子VII和X，所以主要是PT延长，而APTT大致正常。

　　【习题】

　　APTT一般不延长的疾病是

　　A.严重肝病

　　B.维生素K缺乏

　　C.DIC

　　D.血友病

　　E.过敏性紫癜

　　答案：E

　　【习题】

　　3P试验阳性的关键条件是

　　A.纤维蛋白单体存在

　　B.FDP存在

　　C.高凝状态

　　D.血栓形成

　　E.纤维蛋白单体与FDP同时存在

　　答案：E

　　【解析】3P试验原理是在受检血浆中加入硫酸鱼精蛋白溶液，如果血浆中存在可溶性纤维蛋白单体---纤维蛋白降解产物复合物，则鱼精蛋白使其解离释出纤维蛋白单体。纤维蛋白单体自行聚合成肉眼可见的纤维状物，此为阳性反应结果。

　　第二节　过敏性紫癜

　　一种常见的血管变态反应性疾病，机体对某些致敏物质发生变态反应，导致毛细血管脆性及通透性增加，血液外渗，产生皮肤紫癜、粘膜及某些器官出血。可同时出现皮肤水肿、荨麻疹等其他过敏表现。

　　一、常见原因

　　(一)感染

　　细菌、病毒、寄生虫。

　　(二)食物

　　异体蛋白：海产品、鸡、牛奶等。

　　(三)药物

　　抗生素、解热镇痛剂、镇静剂等。

　　(四)物理因素

　　花粉、尘埃、菌苗或疫苗接种、虫咬、受凉及寒冷刺激等。

　　二、发病机制

　　过敏性紫癜为免疫因素介导的一种全身血管炎症。

　　1.蛋白质及其他大分子致敏原作为抗原，引起全身血管炎症反应，除见于皮肤、黏膜小动脉及毛细血管外，还可累及肠道、肾和关节腔等部位小血管。

　　2.小分子致敏原作为半抗原，与体内某些蛋白质结合构成抗原，引起血管炎症反应。

　　三、临床表现和实验室检查

　　1.临床表现：本病多见于青少年，男性发病略多于女性，春秋发病较多。多数患者发病前1～3周有全身不适、低热、乏力及上呼吸道感染等前驱症状，随之出现典型临床表现。可分为如下几种类型：

　　(一)单纯型(紫癜型)

　　为最常见的类型。主要表现为皮肤紫癜，局限于四肢，尤其是下肢与臀部，踝关节部位最明显，躯干极少受累及。紫癜成批反复发生、对称分布，可同时伴随皮肤水肿、荨麻疹。紫癜大小不等，初呈深红色，按之不退色，可融合成片形成片或略高出皮面，呈出血性皮疹或小型荨麻疹，严重者可融合成大血疱，中心呈出血性坏死。随后数日内紫癜逐渐变成紫色、黄褐色、淡黄色，经7～14日逐渐消退，然后不断有新的出现。

　　(二)腹型(Henoch型)

　　恶心、呕吐、腹泻、便血，腹痛最常见，常为阵发性绞痛。腹部体征多与皮肤紫癜同时出现，偶可发生于紫癜之前。常被误诊为外科急腹症，幼儿可发生肠套叠。

　　(三)关节型(Schonlein型)

　　四肢大关节发生对称性、游走性、反复性的疼痛。数日而愈，不遗留关节畸形。

　　(四)肾型

　　血尿、蛋白尿及管型尿，偶见水肿、高血压及肾衰竭等。

　　发生率可高达12%～40%。在皮肤紫癜基础上，出现血尿、蛋白尿及管型尿，偶见水肿、高血压及肾衰竭等表现。肾损害多发生于紫癜出现后1周，亦可延迟出现，多在3～4周内恢复;少数病例因反复发作而演变为慢性肾炎或肾病综合征。

　　(五)混合型

　　皮肤紫癜合并上述两种以上临床表现。

　　2.实验室检查

　　(1)毛细血管脆性试验：半数以上阳性。

　　(2)尿常规检查：肾型或合并肾型表现的混合型可有血尿、蛋白尿、管型尿。

　　(3)粪常规：腹型或合并腹型表现的混合型可见红细胞，潜血可阳性。

　　(4)血小板计数、功能及凝血相关检查：除BT可能延长外，其他均为正常。

　　(5)肾功能：肾型或合并肾型表现的混合型，可能有肾功能受损。

　　四、诊断与鉴别诊断

　　1.诊断：主要诊断依据如下：①发病前1～3周有低热、咽痛、全身乏力或上呼吸道感染史;②典型四肢皮肤紫癜，可伴腹痛、关节肿痛和(或)血尿;③血小板计数、功能及凝血检查正常;④排除其他原因所致之血管炎及紫癜。

　　2.鉴别诊断：本病需要进行的鉴别诊断是：①皮肤紫癜应与血小板减少性紫癜鉴别;②关节型应与风湿性关节炎鉴别;③肾型应与肾小球肾炎、系统性红斑狼疮鉴别;④腹型应与外科急腹症鉴别。

　　五、治疗

　　(一)消除致病因素

　　防治感染、清除局部病灶，驱除肠道寄生虫，避免可能致敏的食物及药物。

　　(二)一般治疗

　　1.抗组胺药：异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)、息斯敏及静脉注射钙剂等。

　　2.改善血管通透性药物 维生素C、芦丁片。

　　(三)糖皮质激素

　　具有抑制抗原-抗体反应、减轻炎症渗出、改善血管通透性等作用。

　　(四)对症治疗

　　腹痛较重者可给予阿托品或山莨菪碱(654-2)口服或皮下注射。

　　(五)其他治疗

　　①免疫抑制剂：当上述疗效不满意或肾型者选用，如硫唑嘌呤、环孢索、环磷酰胺等;②抗凝治疗：适用于肾型患者，开始用肝素钠或低分子肝素，以后改为华法林;③中医中药：以凉血解毒、活血化淤为主，适用于慢性反复发作或肾型紫癜患者。