第五章 病例对照研究

　　一、基本原理

　　病例对照研究(Case control studies)：以确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，调查他们对某个(些)因素的暴露情况，以研究该疾病与某个(些)因素的关系。这是一种回顾性从果查因的研究方法。

　　二、研究类型

　　1、病例与对照不匹配

　　设计原理：病例对照研究中，选择病例组后，无附加条件选择对照组;

　　实施较方便，能获得较多信息。适用广泛筛选、探索可疑危险因素，即探索性病例对照研究。

　　2、病例与对照匹配

　　(1)、匹配(Matching)：又称配比，即要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持一致。这些因素或特征称为匹配因素，匹配用以排除匹配因素的干扰。

　　(2)、匹配的类型：

　　匹配可分为频数配比与个体配比，个体配比又可分为1：1配比与1：M配比。

　　群组匹配：又称频数匹配(Frequency matching)：以群体为单位匹配。

　　个体匹配(Individual matching)：以个体为单位匹配，根据每个病例的某些因素或特征选匹配的对照。1个病例匹配1个对照，称1∶1匹配，又称配对(pair matching)，1∶2匹配即1个病例匹配2个对照，以下依次为1∶3…1∶M匹配。

　　(3)、匹配的优点：

　　1)、提高研究效率：增加两组的可比性，表现为每一研究对象提供的信息量增加;

　　2)、控制混杂因素的作用：一些综合性因素如社会经济状况，受职业、文化教育等因素影响，不用匹配就难以区分各项因素的作用;

　　(4)、匹配的缺点：

　　1)、匹配过度(Over-matching)。一个项目一经匹配，不但使它与疾病的关系不能分析，而且使它与其他研究因子间的交互作用也不能充分分析。中间变量和与疾病无关的因素不应匹配，否则造成匹配过度。

　　2)、较不匹配的花费大，增加工作难度。

　　3、衍生的类型

　　(1)、巢式病例对照研究

　　设计思路：进行队列研究，收集每个队列成员暴露信息及有关混杂因素资料，确认随访期内发生的每个病例。以队列中的病例作为病例组，以同一个队列未患该病作为对照组，进行病例对照研究。

　　三、研究设计与实施

　　(一)、一般步骤

　　1、提出病因假设;

　　2、制定研究计划;

　　3、收集资料;

　　4、资料整理与分析;

　　5、总结并提交研究报告。

　　(二)、具体实施

　　1、提出假设;

　　2、明确研究目的，选择适宜的对照形势;

　　3、病例与对照的来源与选择：

　　(1)、病例的选择

　　1)、制定入选标准

　　内部特征：对病例的患病部位、病理学分型等明确限制;

　　外部特征：对年龄、性别、种族、职业等明确阐述;

　　病例类型有新发病例、现患病例与死亡病例，首选新发病例：回忆信息较真实、可靠;新发病例刚刚 发病，调查时间最接近暴露时间;提供的暴露信息未受到生存因素影响;有较大把握辨别暴露因素与 疾病的时间关系。

(2)、病例的来源

　　1)、选择医院就诊病人：

　　优点：易实施、省经费、受试对象合作，最常用选择病例方法。

　　缺点：易产生选择性偏倚。医院来源病例不能代表社区中患该病全体人群，代表性较差，易产生入院 率偏倚。

　　2)、以一般(社区)人群为基础选择：

　　优点：代表性好，能代表患该病全体人群;

　　缺点：可行性差。实际工作中难以调查到全部对象，调查对象依从性差。

　　2、对照的选择

　　根据研究目的，探索采用不匹配或频数匹配。检验采用个体匹配，提高检验效率。

　　根据能获得病例数量，研究罕见病，采用个体匹配，用最小样本获得较高统计学效率。

　　要求：

　　(1)、经过相同诊断被确认为不患所研究疾病，不能患有与所研究疾病有共同病因的疾病;

　　(2)、与病例组具有可比性;

　　(3)、 排除隐性病例、潜伏期病例。

　　来源：

　　(1)、同一或多个医疗机构中诊断的其他病例(使用最多);

　　(2)、病例的邻居或所在同一居委会、住宅区的健康人或非该病病人;

　　(3)、社会团体人群中的非该病病例或健康人;

　　(4)、社区人口中的非病例或健康人群(无偏样本);

　　(5)、病理的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。

　　4、确定样本量

　　影响样本量的因素：

　　(1)、研究因素在对照组的暴露率P。：P1>P。且P1 - P。一定的条件下P。越接近0.5，所需样本量越大;

　　暴露组与对照组发病率之差d：d越大，所需样本量越小;

　　(2)、预期该因素的效应强度，即RR或者OR;

　　(3)、显著性水平(α)：α越小，所需样本量越大;

　　(4)、把握度(1-β)：β越小，所需样本量越大。

　　5、获取研究因素的信息;

　　6、资料的收集。

　　收集方法：查阅记录、询问、测量、现场观察。

　　四、资料整理与分析

　　1、资料的整理

　　(1)、原始资料的核查：纠正错误或补救不足，尽可能保证资料准确性与完整性;

　　(2)、原始资料的录入：资料适当编码后，输入计算机;

　　2、资料的分析

　　(1)、描述性统计：描述一般特征(性别、年龄、疾病类型等)、均衡性检验(以考核、判断病例组和对照组的可比性);

　　(2)、统计性推断：

　　1)、将资料整理成表格形式;

　　2)、病例和对照组暴露比例差异的显著性检验;即回答暴露和疾病是否有联系;

　　3)、估计暴露因素和疾病之间的联系强度;

　　4)、结果解释。可能存在哪些偏倚?得出什么结论?

　　举例：

　　不匹配资料分析

　　1)、将暴露因素与疾病的资料整理成四格表形式;

　　2)、χ2检验，检验病例组与对照组暴露率的差异

　　χ2 > 3.84，P。< 0.05;

　　3)、计算暴露与疾病的关联强度(OR)的大小

　　比值比(OR) = (a/b) /(c/d) =ad/bc

　　OR取值范围为0~∞。OR=1：无关联;OR>1：正关联;OR<1：负关联;

4)、OR值的95%可信区间。

　　1：1配对资料的分析

　　1)、将暴露因素与疾病的资料整理成四格表形式

　　2)、配对χ2检验：χ2 = (b-c)ˆ2/(b+c)

　　3)、OR=c/b，即：对照非暴露 病例暴露/对照暴露 病例非暴露;

　　4)、OR值的95%可信区间;

　　5)、归因分值(Attributable fraction)AF

　　分层资料分析

　　分析疾病与暴露因素关系时，混杂因素影响结果正确推断，识别和控制混杂因素可采用分层分析。

　　(1)、分层资料的整理

　　(2)、按暴露与否分层，计算OR值;

　　(3)、进行齐性检验：OR值无明显差别，合并OR值;

　　OR值有显著差异，不能合并OR值。

　　三、效力

　　四、常见偏倚及其控制

　　1、选择偏倚

　　(1)、入院率偏倚(Berkson’s bias/Admission rate bias)：又称Berkson偏倚。是指利用医院就诊或住院病人为研究对象时，由于入院率的不同而造成的偏差。对照是医院的一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本;病例只是医院的特定病例，因此病人对医院以及医院对病人双方都有选择性，病例组也不是全体病人的随机样本，难免产生偏倚。

　　(2)、现患病例-新发病例偏倚(Neyman bias/Prevalence-incidence bias)：又称Neyman偏倚。如果调查对象选自现患典型病例，所得信息很多可能只与存活有关，而未必与发病有关，会高估暴露因素病因作用;另外某病幸存者改变了生活习惯，会降低危险因素的水平。

　　(3)、检出征候偏倚(Detection signal bias)：即暴露偏倚。病人因某些在病因学上与某疾病本无关联的症状就医，提高了早期病例的检出率，从而过高地估计了暴露程度，产生的系统误差。

　　(4)、时间效应偏倚(Time effect bias)

　　2、信息偏倚

　　在从研究对象获取所需信息时产生的偏倚。

　　(1)、回忆偏倚：由于研究对象不能准确、完整地回忆以往发生的事情和经历时所产生的差异。

　　(2)、调查偏倚

　　3、混杂偏倚：在研究某因素与某疾病关联时，由于一个或多个混杂因素的影响，掩盖或扩大了所研究的因素与疾病的联系，从而错误地估计了二者之间的真正联系。

　　控制方法：

　　设计阶段：限制的方法、配比的方法

　　资料分析阶段：分层分析、多因素分析模型